Últimos datos de afatinib en NSCLC con mutaciones no comunes de EGFR
Los TKIs de EGFR han demostrado una mayor eficacia que la quimioterapia en el tratamiento del NSCLC avanzado o metastásico con mutaciones en el gen EGFR.1 Las 2 mutaciones más frecuentes, que representan más del 85% de las mutaciones de este receptor, son las deleciones del exón 19 (Del 19) y L858R. El 15% restante corresponde a un grupo heterogéneo de alteraciones dentro de los exones 18 a 21 que se denominan mutaciones no comunes. De éstas, las 3 mutaciones predominantes son: G719X, L861Q y S768I, con una elevada sensibilidad a los TKIs de EGFR.2
Afatinib se clasifica como un TKI de EGFR de segunda generación y a nivel in vitro, ha mostrado una mayor actividad antitumoral frente a líneas celulares con mutaciones no comunes que los TKIs de primera o tercera generación.3 En un análisis post-hoc de los estudios LUX-Lung 24, LUX-Lung 35 y LUX-Lung 66, se mostró un beneficio clínico de afatinib en pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado (estadio IIIB-IV), sin tratamiento previo con TKIs, que presentaban mutaciones de EGFR no comunes. Además, se concluyó que en presencia de las mutaciones no comunes más frecuentes (G719X, L861Q y S768I), afatinib mostraba una eficacia superior.7
Descubre los últimos datos presentados sobre la actividad de afatinib en pacientes con NSCLC y mutaciones no comunes de EGFR.
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El ensayo fase III ACHILLES/TORG1834 compara afatinib, a dosis de 30 mg o 40 mg (n = 73), con la combinación de platino y pemetrexed (n = 36), como tratamiento de primera línea para pacientes con NSCLC no escamoso localmente avanzado o metastásico con mutaciones no comunes. Las mutaciones de novo T790M y las inserciones en el exón 20 fueron excluidas.8
En ESMO 2023, Miura, et al. presentaron los primeros resultados del estudio:8,9
- Afatinib mejoró significativamente la mPFS en comparación con la quimioterapia basada en platino; después de una mediana de seguimiento de 12,5 meses en todos los subgrupos se observó una mPFS de 10,6 vs. 5,7 meses (HR: 0,422; p = 0,0007).
- Las ORRs no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento (61,4% vs. 47,1%; p = 0,2069).
Los efectos adversos más frecuentes fueron: diarrea, paroniquia, rash y mucositis.
El estudio concluye afirmando que afatinib debería ser el estándar en pacientes naïve de tratamiento con NSCLC no escamoso avanzado con mutaciones no comunes de sensibilidad en el gen EGFR.
Revisión sistemática (PRISMA) en la que se determinaron las tasas de respuesta para diferentes generaciones de TKIs. El análisis se realizó en tres grupos de mutaciones: mutaciones no comunes individuales, mutaciones compuestas y las mutaciones PACC (P-loop alpha helix compressing). Se incluyeron 38 estudios y 1836 pacientes.10
- Con el uso de TKIs de segunda generación, como afatinib, las mutaciones G719X, S768I, E709X y L747X mostraron RRs de entre el 48% y el 72%.
- Las mutaciones no comunes compuestas que incluyen G719X, E709X o S768I mostraron RRs superiores al 50% tanto para los TKIs de segunda como de tercera generación.
- Para las mutaciones PACC, la RR fue mayor en el caso de TKIs de segunda generación (59,6%) que en los de primera (37,2%) y de tercera generación (46,3%).
Esta revisión sistemática apoya el uso de afatinib en pacientes con las mutaciones específicas de EGFR: G719X, S768I, E709X y L747X; así como para las mutaciones compuestas no comunes.
EGFR, Epidermal growth factor receptor; HR, hazard ratio; mOS, median overall survival; mPFS, median progression free survival; NSCLC, Non-small cell lung cancer; ORR, objective response rate; PACC, p-loop and alpha helix compressing; PFS, progression free survival; RR, response rate; TKI, tyrosine kinase inhibitor.
- Ramalingam SS, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFRmutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41–50.
- Gristina V, et al. The significance of epidermal growth factor receptor uncommon mutations in non-small cell lung cancer: a systematic review and critical appraisal. Cancer Treat Rev. 2020;85: 101994.
- Banno E, Togashi Y, Nakamura Y, et al. Sensitivities to various epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors of uncommon epidermal growth factor receptor mutations L861Q and S768I: what is the optimal epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor? Cancer Sci 2016; 107:1134-40.
- Yang JCH, et al. Afatinib for patients with lung adenocarcinoma and epidermal growth factor receptor mutations (LUX-Lung 2): a phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(5):539–48.
- Sequist LV, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2013;31(27):3327–34.
- Wu YL, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an openlabel, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213–22.
- Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol. 2015;16:830–838.
- Miura S, et al. Afatinib versus chemotherapy for treatment-naïve non-small cell lung cancer with a sensitizing uncommon epidermal growth factor receptor mutation: A phase III study (ACHILLES/TORG1834). Presented at ESMO Congress 2023. Oct. 20-24, 2023. Madrid, Spain. Abstract LBA66.
- Congress Report ESMO 2023. Memo InOncology Special Issue. Springer Medizin. Available at: InOncology.es.
- M. Borgeaud, et al. Uncommon EGFR kinase domain mutations and responses to EGFR inhibitors: A systematic review. ESMO OPEN. 2024; 9 Abstract 30P.
SC-ES-16032-052024